Fin dal VI secolo esisteva in questo luogo un edificio religioso dedicato ai tre santi leviti Vincenzo, Stefano e Lorenzo. La costruzione di questa prima chiesa si fa risalire allo stesso San Frediano, vescovo di Lucca tra il 560 e il 588. Gli scavi effettuati sotto l'attuale basilica hanno confermato la presenza dell'antico edificio. Alla fine dell'VIII secolo questa chiesa fu dotata di una cripta che accolse il corpo di San Frediano.

Nel 1112 iniziò la riedificazione dell’edificio che fu consacrato nel 1147. Il progetto prevedeva una chiesa a tre navate con abside, priva di transetti e anche di cripta, secondo le nuove tendenze connesse alla riforma gregoriana, con la facciata posta a oriente, diversamente dalla regola che voleva l'abside orientata verso est. La chiesa era più bassa di quella che oggi vediamo; il rialzamento data al XIII secolo e venne concluso con l'ornamentazione a mosaico della parte superiore della facciata. Il mosaico rappresenta l'Ascensione di Cristo in una mandorla sostenuta da angeli, alla presenza degli Apostoli, in origine posti ai lati della Madonna la cui immagine è andata distrutta per l'apertura della monofora centrale. La parte superiore mostra il segno di un artefice colto e aggiornato su recenti esperienze bizantine, da collocare in ambiente romano, mentre la zona inferiore sembra dovuta ad un artefice.

Nonostante i consistenti interventi che si sono succeduti nel corso dei secoli, l'aspetto medievale della basilica è ancor oggi preminente. Le navate sono spartite da colonne, per buona parte di spoglio, importate da Roma, e stessa provenienza hanno molti dei capitelli. L'affresco cuspidato che raffigura il Martirio dei Santi Vincenzo, Stefano e Lorenzo è una delle più antiche testimonianze della pittura medievale a Lucca e risale alla prima metà del XII secolo. Tra le testimonianze più significative della scultura romanica lucchese è il fonte battesimale.

L'architettura della Basilica di San Frediano ben rappresenta le caratteristiche del romanico lucchese prima che le influenze della vicina Pisa, in particolare del Duomo di Buscheto, e le maestranze provenienti dal nord dell'Italia ne cambino i caratteri tradizionali. La chiesa presenta ancora una semplice pianta basilicale di tipo paleocristiano, con cortine murarie lisce, senza aggetti o complesse articolazioni di arcate, e gli elementi architettonici sono ancora tutti di tradizione romana, come i colonnati architravati della facciata e dell'abside, le finestre a nicchia, i capitelli compositi appositamente scolpiti. Queste stesse caratteristiche si ritrovano - in uno stadio ancora più puro - nella vicina chiesa di Sant'Alessandro, che ingloba i resti di un edificio precedente in cui ogni elemento, dai tracciati proporzionali alla qualità delle murature, dalla disposizione dei materiali di spoglio agli inusuali capitelli corinzieggianti, è esclusivamente di tradizione antica.

Nell'ultimo periodo sono emersi brani delle decorazioni pittoriche: una splendida decorazione della fine del XVIII secolo, fra le quali vanno segnalati un San Cristoforo e una Crocefissione e lutto e un San Pietro in trono e Santi della prima metà del XIV secolo. A partire dalla fine del Trecento i muri, le colonne e in particolare le cappelle di famiglia furono ricoperte di affreschi mentre aumentavano le commissioni per nuove pale d'altare. Nei primi decenni del XV secolo fu costruita e decorata la cappella della famiglia Trenta, per la quale Jacopo della Quercia realizzò un polittico con la Madonna col Bambino e i Santi Lorenzo, Girolamo e Frediano (1422).

Fra il XV e il XVI secolo la Cappella della Croce fu decorata da Amico Aspertini con temi evangelici, episodi della vita di Sant'Agostino e soggetti della storia ecclesiastica locale.

Fra questi vanno ricordati la Divisione del fiume Serchio da parte di San Frediano, la Natività, il Trasferimento del Volto Santo a Lucca e la Deposizione dalla Croce. Amico Aspertini affrescò anche una Sacra conversazione. Lo scultore Matteo Civitali scolpì tre statue dei Santi Vescovi Frediano, Agostino e Giovanni I ed è anche l'autore della Madonna dell’Annunciazione. Opera di suo nipote Masseo è invece la grande pala d'altare di legno con la Madonna dell'Assunzione.

Fra il XVI e il XVII secolo gli altari e le loro decorazioni furono rinnovate. Le nuove tele includono il Miracolo di San Cassiano di Aurelio Lomi e il Martirio di Santa Fausta di Pietro Sorri. Fra il XVIII e il XIX secolo il mobilio della cappella Buonvisi, di Stefano Tofanelli, fu totalmente rinnovato. Dopo le soppressioni napoleoniche la grande lunetta di Mattia della Robbia e l'altare scolpito da Giovanni Baratta (inizio del XVIII secolo) arrivò a San Frediano.

La cappella di Santa Zita, una delle due cappelle annesse alla chiesa, è molto antica e fu realizzata nell'area del cimitero nel quale la santa fu sepolta nel 1278. Fu completamente rinnovata nel XVII secolo: Paolo Guidotti dipinse una tela che rappresenta Santa Zita e il Povero e nella seconda metà del secolo Francesco del Tintore completò le decorazioni con cinque tele che rappresentano i Miracoli di Santa Zita. Nel 1509 la cappella della Madonna del Soccorso fu consegnata a Eufrosina Compagni che commissionò a Giuliano da Pisa un affresco con la Madonna del Soccorso.

Da notare a lato dell'Altare Maggiore, il monumento funebre a Lazzaro Papi (Pontito, 1763 - Lucca, 1835); poeta, storico, letterato, ricoprì tutta una serie di importanti incarichi pubblici, sia sotto il governo napoleonico, sia sotto il governo provvisorio lucchese, nonché sotto i Borboni.